Şehzade mehmet 1543 yılında 22 yaşında hastalıktan dolayı ölmüştür.. Annesi Hürrem sultandan 15 sene önce Şehzade Mustafanın ölümünden ise 10 sene önceye denk gelir.
Çiçek hastalığından öldüğü kesin olmamakla birlikte söylenmektedir. Bir yoruma göre eceliyle ölmüştür.
Şehzade Mehmed Ok ile vurularak öldürülmemiştir.
